1989年，美国FDA批准首个用于治疗慢性肾功能不全相关贫血的重组促红细胞生成素(epoetin alfa)上市。该药的使用使患者的红细胞水平得以提高，从而减少了对输血的需要。虽然促红细胞生成素已被广泛应用于这些患者，但一直没有建立理想的血红蛋白指标。一些上世纪80年代后期进行的小规模临床研究普遍认为，提高血红蛋白浓度是有益处的。随后，研究人员开始进行更多的随机试验，以尝试增加促红细胞生成素的剂量，希望通过进一步提高血红蛋白的浓度从而提高临床疗效。不幸的是，所有的研究结果与人们的期望完全相反。

    研究  三项临床试验均发现问题

一项名为正常血细胞比容研究的临床试验首次发现，通过促红细胞生成素治疗把患者血红蛋白的浓度提高到正常范围对患者并无好处，甚至有不好的作用。共有1233名患者参与了临床试验，他们均有充血性心力衰竭或缺血性心脏病史，并正在接受透析和促红细胞生成素的维持治疗。研究发现，正常红细胞压积组的患者发生死亡或致死性心肌梗死的比例要高于低红细胞压积组。

    另一项名为肾功能不全患者血红蛋白调整与结果(CHOIR)的研究，同样关注的是患贫血的慢胜肾脏疾病患者。该研究由美国哈佛大学医学院禾日杜克大学医学中心完成。研究人员将1432名患者随机分为两组，分别给予重组促红素治疗，使血色素分别达到13．5g／dl或11．3g／dl。该研究发现，高血色素组患者死亡、心肌梗死的发生率要高于低血色素组。

    生产促红细胞生成素的美国安进公司也进行了题为促红细胞生成素减少心血管事件(TREAT)的临床试验。该试验也发现了使用促红细胞生成素提高血红蛋白水平带来的不良结果。在4038名患者中，2012人给予促红细胞生成素，2026人给予安慰剂。经过中位数为29个月的随访，有一次致死性的或非致死性中风事件的几率，治疗组显著高于安慰剂组，而且治疗组血栓发生率要高得多。

解释  心血管事件与血红蛋白波动有关

    这些研究结果的解释并不容易。最直接的解释是，高血红蛋白浓度可以增加心血管疾病的危险，但这和一些观察不符。在前两个随机试验的各组里，较高的血红蛋白浓度均与心血管事件较少较少相关。类似的结果在上市前的临床研究和在后期对慢性肾病病人的观察性研究中也有发现。

    另一种可能性，也是美国FDA长期关注的是，心血管事件的风险与血红蛋白浓度的增加速度、血红蛋白水平的波动及目标浓度过高有关。血红蛋白浓度的这种不稳定性可能使血液动力学或流变学发生改变，通过该机制使心血管疾病的风险增加。重组促红细胞生成素最初的药物说明书里有一个警告，强调在2周时间内血细胞比容增加超过4个百分点(约1．3g／d1)可能引起高血压的恶化。在其上市申请的评审中发现，血色素水平每2周提高超过1g／dl，与心血管和血栓栓塞事件风险有关系。这个发现作为警告被写入了药物说明书中(此后上升为严重警告)。

    第三种可能性是，不良心血管事件与血红蛋白浓度毫不相关，而是与促红细胞生成素的其他药理作用有关。

三个试验显示，使用促红细胞生成素后血红蛋白浓度的目标不论是14．0／dl、13．5／dl或13．0g／dl，对患者都无益，但小幅增加患者的血红蛋白水平对患者是否有益尚不清楚。

来源:健康报2010年2月21日(由杨燕供稿)